Neuromyelitis optica and myelin oligodendrocyte glycoprotein
Review Article

视神经脊髓炎和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白

Angela Huang1, Aroucha Vickers2, Claudia M. Prospero Ponce2, Andrew G. Lee2,3,4,5,6,7,8

1Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; 2Department of Ophthalmology, Blanton Eye Institute, Houston Methodist Hospital, Houston, TX, USA; 3Department of Ophthalmology and Visual Sciences, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA; 4Departments of Ophthalmology, Neurology, and Neurosurgery, Weill Cornell Medicine, New York City, NY, USA; 5The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 6Texas A and M College of Medicine, College Station, Bryan, TX, USA; 7The University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City, IA, USA; 8The University of Buffalo, Buffalo, NY, USA

Contributions: (I) Conception and design: All authors; (II) Administrative support: All authors; (III) Provision of study materials or patients: All authors; (IV) Collection and assembly of data: All authors; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Andrew G. Lee, MD. Blanton Eye Institute, Houston Methodist Hospital, Scurlock Tower, 6560 Fannin St. Ste 450, Houston, TX 77030, USA. Email: aglee@houstonmethodist.org.

摘要：视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO）是指一种抗体介导的中枢神经系统（central nervous system, CNS）炎症性疾病，其特征为视神经炎和脊髓炎的反复发作或单相发作。大多数NMO患者具有特异性血清免疫球蛋白NMO-IgG，它可作为NMO的生物标志物。自身抗体靶向水通道蛋白-4（autoantibodies target aquaporin-4, AQP4），是在中枢神经系统（包括大脑、脊髓和视神经）中发现的主要水通道蛋白。10%~25%符合NMO的诊断标准的患者血清NMO-IgG呈阴性。最近的研究表明，这些患者中有一部分的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）呈血清阳性。本文将就NMO谱系障碍（NMO spectrum disorder, NMOSD）的历史、流行病学、AQP4生物标志物、MOG生物标志物、诊断、临床特征、相关疾病以及治疗等方面的英文文献进行综述。

关键词： 视神经脊髓炎（NMO）；Devic病；水通道蛋白-4；髓鞘少突胶质细胞糖蛋白

Received: 15 March 2018; Accepted: 04 April 2018; Published: 26 April 2018.

doi: 10.21037/aes.2018.04.01

前言

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO），也称为 Devic 综合征，是一种中枢神经系统（central nervous system, CNS）的异质性炎症性疾病，其特征为视神经炎和脊髓炎的反复发作或单相发作。视神经炎是指视神经的炎症和脱髓鞘。脊髓炎是指脊髓的炎症。NMO谱系障碍（NMO spectrum disorder, NMOSD）的 NMO 临床表现更为广泛，包括有限或相关形式的 NMO，如复发性孤立性视神经炎（recurrent isolated optic neuritis，RION）、与纵向广泛脊髓病相关的复发性脊髓炎、视神经炎或与全身性自身免疫性相关的脊髓炎、亚洲视神经脊髓多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）,以及其他脑部综合征。这篇综述文章旨在总结当前有关NMO知识和数据的英文文献。本文将对NMOSD的历史、流行病学、AQP4生物标志物、MOG生物标志物、诊断、临床特征、相关疾病以及 NMO的治疗进行综述。

历史

最早描述脊髓炎和视神经之间关系的报道源于19世纪。“NMO”一词，即后来称为Devic综合征，起源于1894年法国神经学家Eugène Devic和他的学生Fernand Gault发表的一篇报道，他们分析了16名患有脊髓炎和黑蒙的患者[1]。NMO被认为是下个世纪MS的一种变体，直到发现有区别的临床、免疫学、病理学特征，才将NMO作为其自身的疾病与MS区分开。

流行病学

不同国家的流行病学研究表明，NMO的患病率约为0.52/100,000 至 4.4/100,000[2,3]。亚裔或非裔的NMO患病率高于白种人[2]。一项针对美国NMO-IgG血清阳性的NMO患者、NMO-IgG血清阴性的NMO患者、NMO-IgG血清阳性的NMOSD患者的多中心队列研究显示，29.4%的病例被误诊为MS，尤其是在AQP4-IgG抗体检测可用之前[3]。因此，NMO的真实患病率可能比报道的要高。随着AQP4-IgG抗体检测的可用性增加和该测试的广泛应用，预计未来NMO的流行率也将增加。

女性NMO的总体发病率高于男性，女男比例为1:9[4]。研究发现，复发性NMO在女性的发生率高于男性，女男比例为5:1–10:1，而单相病程的NMO在女性和男性之间的发生率相同[5]。尽管NMO可以在任何年龄组（包括儿童和老年人）出现症状，但诊断为复发性NMO的平均年龄为39岁，而单相NMO的平均年龄为29岁[6]。NMO可能与产后等先天因素相关，也与妊娠晚期和产后较高的复发率有关[7]。

临床表现

视神经炎

在大约90%的NMO患者中，NMO都发生在复发期，且伴有ON和（或）脊髓炎[8]。其余10%的NMO患者中，NMO通常呈单相病程，同时伴有视神经炎和脊髓炎[9]。NMO发作时通常会使人严重衰弱，如果由于缓解不完全而得不到治疗，可能会导致残疾率的增加[10]。良性的NMO很少见且难以定义，特别是在长时间的缓解期后，可能发生不可预测的致残。NMO复发的症状通常会在几天内加重，然后在接下来的几周或几个月内逐渐消失。视神经炎和脊髓炎的发作更可能出现在不同时间段，而不是同时发生[10]。对于单相病程而非复发性NMO的患者，视力、运动强度和感觉功能的长期预后通常更好[9]。

NMO患者的视神经炎通常表现为单侧，但也可表现为双侧视力丧失和眼球运动疼痛。超过50%的复发性NMO患者在首次发病5年后至少有一只眼睛失明，或需要到门诊治疗[11]。

横贯性脊髓炎

NMO患者的脊髓炎通常表现为颈部的脊髓损伤。脊髓病变通常以纵向广泛性横贯性脊髓炎（longitudinal extensive transverse myelitis, LETM）的形式出现，涉及三个或更多椎体节段[12]。与MS相比，由NMO引起的脊髓炎患者出现完全横贯性脊髓炎伴四肢瘫痪或截瘫的概率更高。他们通常会出现病变下方的感觉丧失和膀胱括约肌功能障碍[7]。急性脊髓炎可伴有疼痛、躯干和四肢阵发性强直性痉挛、神经根性疼痛和Lhermitte征，尤其是在复发性发作时[7] 。

Miscellaneous

据报道，NMO除了影响视神经和脊髓外，还会影响大脑。高达59%的NMO患者的中枢神经系统会受到损害，但并不仅限于视神经或脊髓。脑干损伤可导致顽固性呃逆、恶心和呼吸衰竭等特征性脑干症状[7]。大多数与NMO相关的死亡病因是延伸性颈部脊髓炎引起的脑干呼吸衰竭。与脑干相关的其他症状包括听力损害、复视、眼球震颤、三叉神经痛、面部麻木和发作性睡病[13]。也有报道称NMO与间脑病变引起的内分泌病变有关[14]，还与癫痫发作、脑病、可逆性后部脑病综合征有关[15]。

复发性NMO患者通常发病年龄较大，前两次发作的间隔较长。初次脊髓炎发作时，较少出现运动障碍，伴有其他自身免疫性疾病，并且女性多于男性。约55%的患者在初次发病后的1年内首次出现视神经炎和（或）脊髓炎复发[9]，约90%的患者在5年内首次复发。

NMO的预后特征受发病年龄和遗传因素的影响。一项比较英国和日本不同人群NMO病程的队列研究显示，老年患者发生运动障碍的风险更大，而英国年轻患者发生视力障碍的风险更大[16]。

NMO-IgG病患者很少出现癫痫发作或脑炎表现，而在MOG-IgG病患者中更常见。一项34名MOG-IgG患者和100名NMO-IgG患者的单中心研究显示，MOG-IgG患者出现癫痫发作或脑炎表现的比例约为15%，而NMO-IgG患者发生率约为1%[17]。癫痫发作的MOG-IgG患者在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上显示炎症性大脑皮层病变。MOG-IgG患者的脑炎可以是很严重且具有持久的损害，MOG-IgG患者的癫痫发作和脑炎样表现被认为是由脱髓鞘事件引起的。相比之下，MS患者癫痫发作的发生率为2.28%，患病率为3.09%[18]。

生物标志物

AQP4-IgG生物标志物

最初，NMO被认为是一种MS亚型单相疾病，同时伴有双侧视神经炎和急性横贯性脊髓炎。后来的研究表明，NMO容易复发[8]，并且除了视神经和脊髓外，还可能累及大脑[19]。2004年，血清自身抗体NMO-IgG和AQP4-IgG的发现有助于将区分NMO与MS 20)，但在健康或患有其他神经系统疾病的患者中很少发现这种自身抗体[21]。NMO-IgG与水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）结合，AQP4是大脑、脊髓和视神经中的主要水通道蛋白[22]。高达80%的NMO临床表型患者的血清中可检测到NMO-IgG抗体 [23]。血清自身抗体对NMO的敏感性为76%，特异性为94%[12]。因此，NMO-IgG目前被认为是NMO的高度特异性生物标志物。它的发现有助于更好地诊断NMO并了解其发病机制。NMO-IgG可以通过不同的方法检测，包括基于细胞的检测、间接免疫荧光、酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）和流式细胞检测。2015年国际共识诊断标准显示，基于对NMOSD中NMO更广泛临床表现（包括有限或相关形式的NMO）的敏感性和特异性，细胞检测是最推荐的方法。

不同地域和种族的人群会表现出不同水平的AQP4-IgG血清阳性状态。NMOSD患者的AQP4-IgG血清呈阳性的比例：中国人为70%～76.9%、日本人为63%～90%、白种人为56%～73%、意大利人为47%、加勒比海人为33.3% [24]。

AQP单体通常包含六个跨越细胞膜的长螺旋段和两个不跨越细胞膜的螺旋段[25]。单体含有气孔，允许水分子通过结构和静电设计穿过膜。AQP4的独特之处在于AQP4通道的四聚体可以在质膜中形成超分子组装体，称为粒子正交阵列 （orthogonal arrays of particles，OAP）[26]。AQP4有两种主要的亚型：长M1亚型和短M23亚型。OAP是通过M23亚型之间的相互作用形成的。在NMO患者中，AQP4-IgG与M23亚型的AQP4结合多于M1亚型的AQP4，这可能是由于优先与M23亚型形成的OAP结合[27]的原因。

在大脑中，AQP4主要位于血-脑屏障处的星形胶质细胞足突和CNS与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）的界面[28]。AQP4的位置允许它们通过水进入大脑来调节大脑中的水稳态[22]。在不涉及血-脑屏障和海马的大脑区域，AQP4位于星形胶质细胞的整个质膜。在海马中，AQP4可能参与影响电活动期间离子运动的水通量[29]。在脊髓和视神经中，AQP4也位于血管周围星形胶质细胞足突中，AQP4-IgG阳性患者的AQP4表达降低。NMO-IgG血清阳性的患者是由自身免疫攻击引起的NMO，这种攻击会损伤视神经和脊髓中的星形胶质细胞。AQP4-IgG会进入中枢神经系统，与AQP4结合，通过内吞作用引起AQP4的下调，并导致中枢神经系统中水分运动和稳态的破坏。AQP4-IgG也可以激活由局部星形胶质细胞产生的补体，从而导致血-脑屏障通透性增加、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞进入中枢神经系统。以上这些因素都会导致星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元的细胞死亡[11]。

NMO患者的AQP4-IgG水平随病程和治疗而波动。研究发现AQP4-IgG水平随着疾病的复发而增加，并在治疗后降低[30]。NMO患者的病程越严重AQP4-IgG水平越高，例如单或双眼永久性完全失明的患者或MRI显示大脑广泛或大病变的患者[31]。

MOG-IgG

AQP4-IgG抗体仍然是NMO临床参数的衡量标准之一，因为12%～24%的NMO患者的AQP4-IgG血清呈阴性[32]。而高百分比可能是由于检测的敏感性不足，但一些AQP4-IgG血清阴性患者可能是由其他抗体导致的NMO，这些血清阴性患者自身免疫反应的靶点大多是未知的。然而，最近的研究表明髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）自身抗体可能与AQP4-IgG血清阴性患者的NMO相关[33]。MOG-IgG除了在部分NMO患者中存在外，也可在复发性视神经炎、LETM病、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）和MS患者中检测到 MOG-IgG[34]。在大多数研究中，NMO患者并未发现MOG-IgG血清呈阳性，这些患者也同时具有AQP4-IgG血清全长人MOG（full-length human MOG，FL-MOG）抗体，并且在MS和健康患者中也呈阳性。使用抗人IgG二抗（IgG1特异性二抗）可提高检测的特异性[35]。然而，最佳检测方法还需要进一步研究。

MOG是一种位于中枢神经系统髓鞘外表面的糖蛋白。它约占总髓鞘蛋白的0.05% [33]。它由人类的MOG基因编码，高度保守，被认为在神经髓鞘形成的维持或结构中起作用。MOG-IgG与MOG的细胞外结构域结合，可对髓鞘和轴突造成暂时的可逆性损伤。这些变化可能会影响Ranvier节点的结构并影响神经的潜在放电[33]。MOG-IgG在体内的确切作用尚不清楚。研究表明，MOG-IgG结合可能导致构象变化，直接损害髓鞘结构，并且缺乏补体激活[33]。

虽然MOG-IgG血清阳性患者与AQP4-IgG血清阳性患者和两种抗体的血清阴性患者具有临床和人口统计学的共同特征，但也存在明显区别。一项对巴西和日本患者的研究表明，约20%的AQP4-IgG血清阴性NMOSD患者的MOG抗体呈阳性[36]。与AQP4血清阳性患者或两种抗体均为血清阴性的NMOSD患者相比，首次发作后症状恢复较好。在本研究中，MOG抗体患者以男性为主，同时伴有视神经炎，视神经病变多于脊髓病变。更具体地说，37%的MOG-IgG血清阳性患者出现MRI脊髓病变，而AQP4-IgG血清阳性患者出现MRI脊髓病变的比例为92%，血清阴性患者则为71%[36]。AQP4-IgG患者多发于颈胸段脊柱病变，而MOG-IgG血清阳性患者多发于胸腰椎段脊柱病变[36]。

MOG-IgG阳性患者的NMO发病的中位年龄也比AQP4-IgG血清阳性患者和血清阴性患者大。另一项研究评估了澳大利亚悉尼的23例AQP4抗体阴性的NMOSD患者，结果发现MOG血清阳性的女性占少数（12/23）。他们还发现双侧和复发性视神经炎的发生率更高，并观察到所有MOG血清阳性患者都有明显的视神经肿胀，并且大多数患者对类固醇有反应[37]。

一项抗MOG视神经炎患者的回顾性研究发现，这些患者在发病6个月后的最佳矫正视力（best-correct visual acuity，BCVA）百分比明显高于抗AQP4视神经炎患者或MOG和AQP4血清阴性患者[38]。抗MOG视神经炎患者和抗AQP4视神经炎患者发病6个月后的平均视盘周围视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度无显著差异，但二者均比MOG和AQP4血清阴性的视神经炎患者薄。抗MOG视神经炎患者的视力恢复与MOG和AQP4血清阴性患者一样好，而抗AQP4视神经炎患者视盘的RNFL明显变薄[38]。一项对来自梅奥诊所的87例抗MOG视神经炎患者的回顾性研究结果显示，愈后平均视力20/30，只有5（6%）例患者的视力为20/200或更差。视神经炎治疗试验（optic neuritis Treatment Trial，ONTT）的分析显示，3例抗MOG视神经炎，2例复发性视神经炎，1例单发性视神经炎，视力结果为20/20，没有慢性免疫抑制治疗。抗MOG视神经炎不一定会导致不良结果或需要慢性免疫抑制治疗。抗AQP4视神经炎患者应该终身接受治疗，但如果患者完全康复，则抗MOG视神经炎患者不需要治疗。如果抗 MOG视神经炎患者视力没有完全恢复到20/20，则患者应考虑接受慢性免疫抑制治疗，因为其复发风险高。

胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acid protein，GFAP）

 GFAP是一种星形胶质细胞和神经胶质增生的高度敏感生物标志物，已作为NMO的辅助诊断标志物。在NMO中，AQP4抗体与星形胶质细胞足突的结合被认为会损伤星形胶质细胞，导致星形胶质细胞蛋白释放到脑脊液中，包括GFAP[39]。在NMO复发期间，NMO患者检测到CSF的GFAP水平比MS患者高约1000倍[40]。与CSF的GFAP水平相比，血液的GFAP水平没有明显升高。NMO患者急性期CSF的GFAP水平已被证明与扩展的残疾状态量表（Expanded isability Status Scale，EDSS）或脊柱病变长度相关[41]。静脉注射甲泼尼龙后，CSF的GFAP水平也显示恢复正常[40]。

诊断

NMO

视神经炎或脊髓炎严重发作的患者应考虑NMO诊断。1999年，Wingerchuk等人制定了一种用于诊断NMO和区分NMO与MS的诊断标准[9]。该诊断标准为：患者必须患有ON、脊髓炎，并满足一项支持标准，即脊髓MRI上的LETM、CSF中的中性粒细胞增多，或脑部MRI不能满足MS的诊断标准。

2006年，在发现NMO-IgG之后，Wingerchuk等人更新了NMO的诊断标准[12]，更新的诊断标准包含特定的NMO-IgG标记物。Wingerchuk等人在2006年更新的诊断标准至今仍被用于诊断NMO，该标准对NMO的敏感性为99%，特异性为90%。NMO的诊断标准如下：

2006年Wingerchuk等人提出的NMO诊断标准：

所需条件：

  • 至少一侧患有ON；
  • 至少有一次脊髓炎发作。

必须满足以下三个条件中的两个：

  • 连续脊髓MRI病变延伸超过三个或更多椎节；
  • 脑部MRI不符合修订后Paty’s 诊断MS的标准；
  • NMO-IgG血清呈阳性。

随着对NMO的了解不断增加，NMO的诊断标准有望在未来得到更多的更新。

NMOSD

近年来，人们已经认识到NMO更广泛的临床表现并不符合2006年Wingerchuk诊断标准，这种不符诊断的NMO被称为 NMOSD。已发现抗AQP4-IgG抗体的存在与CNS症状的范围相关，而不仅仅是NMO的症状。NMOSD更广泛的临床表现包括NMO、RION、与纵向广泛的脊髓病变相关的复发性脊髓炎、视神经炎或与全身性自身免疫病相关的脊髓炎、亚洲-视神经脊髓MS[42]，其他大脑综合征及其组合。NMOSD可以根据AQP4-IgG血清阳性或血清阴性状态的血清学检测进行分层。AQP4-IgG血清阳性NMOSD与星形胶质细胞损伤有关，而AQP4-IgG血清阴性NMOSD与髓鞘损伤有关。

NMOSD的临床诊断标准由国际NMO诊断小组于2015年更新[43]。对于AQP4-IgG血清阳性的NMOSD，诊断标准包括AQP4-IgG检测呈阳性、排除其他鉴别诊断，以及在视神经、脊髓、后脑区、脑干、大脑或间脑中至少存在一项 NMOSD的核心临床特征。对于AQP4-IgG血清阴性的NMOSD，诊断标准更加严格，需要更多的神经影像学检查。严格的诊断标注有助于鉴别更多的疾病，如肿瘤、结节病和副肿瘤疾病。根据AQP4-IgG的存在，NMOSD患者的长期结果和治疗反应可能不同[44]。

随着AQP4-IgG抗体的发现，CNS以外的临床综合征也被列为可能的疾病特征。顽固性呃逆、恶心或打嗝的术后区域炎症被认为是伴有AQP4-IgG的NMOSD的标志特征[45]。

NMO患者可能同时患有自身免疫性炎症性疾病[44,46]，包括但不限于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）或干燥综合征[46]。诚然，一些自身免疫性疾病可能直接引起横贯性脊髓炎和（或）视神经炎，但这些病例并未显示NMO-IgG阳性[46]。视脊髓MS和NMO具有相似的临床特征和MRI表现，并且由于亚洲人群的免疫病理学相似，因此被认为是同一疾病[42]。

ADEM

除了AQP4血清阴性的NMOSD，ADEM患者中也发现了MOG。ADEM是一种急性自身免疫性神经系统疾病，其临床和病理特征与其他急性脱髓鞘综合征（如MS或NMOSD）相似[47]。脱髓鞘发生在中枢神经系统，包括大脑、脊髓、视神经。主要病因是炎症，通常是由既往的感染或免疫引起[48]。与NMO相同，ADEM可表现为LETM、深部灰质病变、双侧视神经炎、双侧多发性脑白质病变。ADEM与NMO的区别在于ADEM通常发生在儿童当中，尽管它也可以发生在其他年龄组 [49]。此外，ADEM没有AQP4自身抗体，通常是单相而不是复发。对于NMO，ADEM也可以根据其主要脑病症状，而不是视神经炎和横贯性脊髓炎来区分。尽管ADEM目前缺乏一种用于鉴定的特定生物标志物，但ADEM似乎与MOG有共同的关联。对患有ON、TM或NMOSD的MS患者、ADEM患者和AQP4血清阴性患者的血清MOG进行比较发现，36.4%的ADEM患者对MOG抗体敏感，而大约5%的MS和2%的AQP4血清阴性的患者对MOG抗体敏感[50]与健康者相似。对于ADEM和MS患者，儿童患者的血清中比老年患者更容易发现MOG抗体。

慢性复发性炎症性视神经病变（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）

NMO应与其他以视神经炎为特征的潜在炎症性疾病进行比较，特别是因为其他疾病的治疗和结果不同。2003年，Kidd等人描述了一种独特的，没有脱髓鞘的炎症性视神经病变，并将这种疾病命名为CRION[51]。CRION的特点是典型的疼痛、双侧严重视力丧失，并且伴有复发和缓解，对皮质类固醇治疗反应良好，通常需要长期进行免疫抑制治疗。早期诊断CRION可以降低因治疗不当而导致失明的风险。2011年的一项研究发现，只有5%的CRION患者NMO-IgG血清呈阳性，这有助于将CRION作为一个独立疾病与NMO区分开[52]。在严重或复发性视神经炎的患者中检测NMO-IgG有助于提高潜在疾病的诊断特异性。通过检测CRION患者CSF的GFAP胶质细胞损伤的生物标志物，没有发现NMO的神经胶质损伤特征[53]。

与NMO一样，CRION常见于女性和非白种人人群 [54]。NMO和CRION的患者在视力恢复方面比MS患者差。尽管NMO和CRION患者的视力和RNFL损伤之间没有显著差异，但NMO和CRION患者的视力和 RNFL 损伤比复发缓解型MS患者更严重。疼痛发作时可使用高剂量皮质类固醇治疗，以防止因CRION、NMO和MS患者的视神经炎发作而导致视力丧失[55]。CRION患者停药易导致复发，应考虑长期免疫抑制治疗。

CRION主要是依赖于类固醇以防止进一步发作的视神经炎，而RION主要是不依赖类固醇的视神经炎发作[56]。CRION和RION都被认为缺乏脱髓鞘病因。

射线照相方式

MRI

MRI检查结果有助于区分NMO和MS。与MS不同，NMO发病期间的脑部MRI通常是正常的，但可以显示MS的非典型脑部病变，包括富含AQP4的受累区域。脑部病变可以单独存在，也可以作为颈髓炎的延伸[13]。大约60%的NMO患者在平均6年的晚期病程中可以发现MRI脑部病变[7]，MRI脑部病变通常出现在AQP4高表达的部位，这些部位常见于室管膜周围区域，例如下丘脑、中脑导水管周围灰质和后区[13]。对于NMO患者，脊髓MRI可能显示纵向广泛的病变，通常至少跨越三个椎体节段。在MS患者中，脊髓MRI通常不会跨越超过一个或两个椎体节段[57]。MS的常见MRI特征是存在皮质、U型纤维或Dawson手指病变，而NMO的常见MRI特征是存在下丘脑、中脑导水管周围灰质和后区[58]。NMO患者通常表现为幕下病变，尤其是在延髓，但也存在于脑桥、小脑脚、中脑和间脑。MS的典型病变包括垂直于侧脑室的卵圆形病变、孤立的卵圆形和圆形皮质病变，以及孤立的U型纤维皮质旁病变[59]。这些类型的病变对于NMOSD患者来说并不典型。

脑脊液分析

CSF有助于区分NMO和MS。在整个病程中，大约90%的MS患者出现寡克隆带（oligoclonal bands，OCB），而OCB仅出现在约16%的AQP4-IgG血清阳性NMO患者中，并且通常仅在复发期间出现[60]。

NMO患者也可以检查CSF中髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP） 的水平。MBP是结构髓鞘蛋白，在髓鞘膜层之间形成聚合物和紧密的髓鞘。有人提出MBP的解体会触发NMO患者髓鞘的病理性破坏[61]。与MS患者相比，NMO患者在CSF的MBP水平显著升高 [62]。MS患者的IgG指数明显高于NMO患者，NMO患者的IgG指数在正常IgG指数范围内，没有鞘内IgG合成[63]。

通过分析麻疹、风疹和水痘带状疱疹病毒（measles, rubella, and varicella zoster virus，MRZ）反应的多特异性抗病毒免疫反应，可以进一步区分NMO和 MS。阳性反应定义为三个抗体指数中至少两个呈阳性，可见于80%以上的MS患者和约5%的NMO患者[64]。

NMO患者也可能表现为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞比例增加的细胞增多症，而MS患者的细胞增多率较低，并且CSF中通常无嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。NMO患者的CSF炎症分子水平升高，其CSF的总蛋白水平较高，尤其是在急性发作期间[65]。

AQP4-IgG血清阳性患者和血清阴性NMO患者的OCB、MRZ或白细胞计数没有显著差异[44]。

CSF中GFAP水平升高提示NMO复发而非MS[40]。

EP和神经传导研究（nerve conduction studies，NCS）

视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP）可用于区分NMO患者和MS患者。MS患者通常表现为与健康人不同的异常VEP，其主要特征是P100波的潜伏期绝对增加[66]。在NMO和MS患者之间，NMO患者不太可能出现P100波潜伏期。NMO患者更可能出现波幅降低或无视觉反应。在NMO-IgG血清阴性和血清阳性患者之间，NMO-IgG血清阴性患者比NMO-IgG血清阳性患者更不可能表现出视觉反应缺失[66]。NMO-IgG血清阴性患者的P100波潜伏期延迟也显著高于NMO-IgG血清阳性患者。

除VEPs外，运动和体感诱发电位（motor and somatosensory evoked potentials，MEPs和SSEPs）也被用于评估MS患者，并有助于与NMO患者进行鉴别。MEP和SSEP可以提示疾病活动的状态并预测未来的临床残疾程度，例如使用下肢SSEP来帮助检测MS患者的临床异常。一项在三级大学中心对NMO患者的研究显示，69.2%和69.0%的重度复发NMO患者在复发期间分别出现MEP和SSEP异常[67]。与下肢MEP和SSEP正常的患者相比，下肢MEP和SSEP异常的患者的残疾程度更严重，表现为更高的EDSS评分和Kurtzke锥体功能系统评分[67]。下肢SSEP异常的NMO患者也比反应正常的患者更有可能出现新的复发。因此，下肢MEP和SSEP可用于预测NMO患者的残疾程度和复发。

NCS可用于检测患者是否存在周围神经病变。一项比较NMO和MS患者之间NCS的研究表明，NMO和MS患者之间异常NCS的频率没有显著差异[68]。在分析中，10.3% MS和10.7% NMO患者表现出异常的NCS。

治疗

类固醇

目前没有治愈NMO的方法。然而，各种治疗可以改善发作的症状，并有助于预防未来的发作。NMO治疗应在发作后立即开始，因为发作可能会导致严重的残疾。急性发作通常用大剂量静脉注射皮质类固醇甲泼尼龙进行治疗，随后建议逐渐减量口服类固醇[69,70]。研究已经表明，缓慢的逐渐减少可能会阻止早期反弹。约80%的患者在2周内对静脉注射皮质类固醇治疗反应良好。

血浆置换和IVIG

对类固醇治疗反应较差或有耐药性的患者，推荐进行血浆置换治疗[69]。约60%的患者在治疗6个月后对血浆置换反应良好[71]。对于先前经血浆置换而有所改善的患者，推荐使用血浆置换对未来发作进行初步治疗。静脉注射类固醇和血浆置换治疗也适用于MOG-IgG血清阳性NMO患者[33]。建议对类固醇和血浆置换反应较差的特发性横贯性脊髓炎患者进行静脉注射免疫球蛋白或细胞消融治疗[72]。

免疫抑制

为了预防将来的发病，建议在NMO复发后立即开始长期免疫抑制治疗，尤其是对于NMO-IgG血清阳性的患者，NMO-IgG是未来复发的良好指标。应考虑使用靶向B细胞的药物，包括口服硫唑嘌呤和泼尼松，以降低复发率[73]。利妥昔单抗可用于治疗侵袭性的NMO[74]。替代治疗选择包括其他免疫抑制剂，如霉酚酸酯[75]、甲氨蝶呤[76]或米托蒽醌[77]。MS的主要治疗方法之一是干扰素-β（interferon-β，INF-β），已多次证明对NMO患者无效，并且会加重病情 [78]。因此，不推荐使用INF-β治疗NMO。醋酸格拉替雷（也称为Copaxone），是MS的一线免疫调节治疗，已被证明是NMO潜在的有效治疗药物[79]。它的功效是对髓鞘具有保护作用。MS的另一种主要治疗方法是那他珠单抗，其对NMO患者的治疗效果也表现出低效性和有害性[80]，那他珠单抗通过促进AQP4抗体的分泌而加重NMO。

结论

AQP4-IgG的引入极大地提高了对NMO与MS之间的区别的认识，并使NMO临床谱得到了更广泛的认识。对AQP4-IgG和MOG-IgG的进一步研究可以提供更多关于NMO的知识、相似疾病或亚群或疾病的分类，更好地理解其发病机制及临床上合适的治疗。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Provenance and Peer Review: This article was commissioned by the Guest Editors (Karl C. Golnik and Andrew G. Lee) for the series “Neuro-ophthalmology” published in Annals of Eye Science. The article has undergone external peer review.

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at http://dx.doi.org/10.21037/aes.2018.04.01). The series “Neuro-ophthalmology” was commissioned by the editorial office without any funding or sponsorship. AGL served as the unpaid Guest Editor of the series. KCG served as unpaid Guest Editor of the series and serves as an Associate Editor-in-Chief of Annals of Eye Science. The authors have no other conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者介绍
唐丽颖
厦门大学附属中山医院眼科。博士，厦门大学附属中山医院眼科医生，毕业于厦门大学，师从刘祖国教授，多年来从事角膜病、干眼等眼表疾病以及视网膜疾病的临床及基础研究，近年发表SCI论文26篇，其中以第一或共同第一作者发表论文8篇。英文译著：《视网膜手术》。（更新时间：2021/8/14）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/aes.2018.04.01
Cite this article as: Huang A, Vickers A, Ponce CMP, Lee AG. Neuromyelitis optica and myelin oligodendrocyte glycoprotein. Ann Eye Sci 2018;3:22.

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